Рак прищитоподібних залоз (РПЩЗ) - рідкісне злоякісне захворювання, що виникає спорадично або зустрічається у вигляді генетичного синдрому. У хворих з РПЩЗ, як правило, спостерігається тяжкий перебіг гіперпаратиреозу внаслідок значного підвищення рівнів кальцію та паратгормону (ПТГ) у крові.

     Крім того, у більшості пацієнтів відзначаються помірні деструктивні зміни кісткової тканини та ниркові ускладнення у вигляді сечокам'яної хвороби, що значно ускладнює діагноз РПЩМ до операції через клінічні ознаки, пов'язані з доброякісними пухлинами прищитоподібних залоз, які також є причиною первинного гіперпаратиреозу.

     На сьогодні не існує патогномонічного маркера в діагностиці РПЩЗ. Діагноз ґрунтується на наявності локальної інвазії в навколишні тканини або наявності метастазів у регіонарні лімфатичні колектори та віддалені органи. У зв'язку з незначною поширеністю захворювання (до 1 % всіх випадків первинного гіперпаратиреозу), а також труднощами діагностики в доопераційному періоді, все це значно ускладнює вивчення даної патології.

     Досвід роботи нашого Центру спільно з хірургами хірургічного відділення ХОКЛ налічує 2 випадки РПЩЗ. В одному з випадків пухлина мала розміри понад 7,0 см, рівень паратгормону перевищував 2500 пг/мл, наявні були  прояви вкрай тяжкого первинного гіперпаратиреозу (виражені деструктивні зміни кісткової тканини та сечокам'яна хвороба). В другому випадку пухлина була розмірами менше 2 см з помірними клінічними ознаками первинного гіперпаратиреозу та наявними метастазами в щитоподібну залозу і паратрахеальні лімфовузли.

Епідеміологія

     Поширеність РПЩЗ серед хворих на первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) не перевищує 1. Як правило, РПЩЗ - це спорадична хвороба, але в медичній літературі описані і сімейні випадки. Чіткої гендерної схильності в цій патології немає. Вона з однаковою частотою зустрічається як у чоловіків, так і у жінок, на відміну від аденоми прищитоподібної залози, яка найчастіше зустрічається у жінок із частотою 3-4:1.

     Середній вік пацієнтів становить 45-50 років, що на 10 років менше середнього віку пацієнтів з доброякісними пухлинами прищитоподібної залози. РПЩЗ серед дітей зустрічається вкрай рідко — як у спорадичних випадках, так і у випадках сімейного гіперпаратиреозу. 5- та 10-річне виживання пацієнтів з РПЩЗ становить 78-85% і 49-70% відповідно, при цьому рецидивування дуже поширене і зустрічається у більш ніж 50% пацієнтів.

     Метастазування в лімфатичні вузли зустрічається відносно рідко. Летальний кінець в переважній більшості випадків настає не від РПЩЗ (як гістологічного субстрату), а від неконтрольованої та некупованої гіперкальціємії внаслідок метастатичного ураження внутрішніх органів.

Клінічна картина

     Так як у 90 % випадків РПЩЗ представлений гормональноактивними пухлинами, його клінічний перебіг характеризується домінуванням проявів гіперкальціємії за рахунок надмірної секреції ПТГ.

     Порівняно з доброякісними пухлинами ПЩЗ, перебіг РПЩЗ має більш стрімкий характер, а симптоми більш виразні. Проте у 5% пацієнтів РПЩЗ протікає безсимптомно, що за своїм характером дуже схоже з аденомою ПЩЗ на початкових етапах розвитку захворювання. Деякі особливості клінічної картини захворювання дозволяють припустити злоякісне походження гіперпаратиреозу.

     Для клінічної картини РПЩЗ характерна «класична пентада» симптомів: наявність конкрементів у нирках, болючість кісток як при русі, так і в стані спокою, гастроінтестинальні розлади у вигляді виразкової хвороби, гастродуоденіту, психічні розлади та нічим не обґрунтована втома. У 15 % пацієнтів з діагнозом РПЩЗ спостерігаються прояви зневоднення та/або зміни психічного стану, що спричинено підвищеним рівнем кальцію крові.

     Скелетні ускладнення у вигляді дифузного остеопорозу, болю в кістках або патологічних переломів спостерігаються у 30-91%. Ниркові ускладнення, включаючи нефролітіаз, нефрокальциноз та порушення функції нирок у вигляді хронічної ниркової недостатності, спостерігаються у 21—60 % випадків.

     При тривалому прогресуванні захворювання можуть виникати нейром'язові та нейропсихічні прояви. Втрата концентрації уваги, нездужання, полідипсія, поліурія та депресія, тяжкі та в деяких випадках рецидивуючі панкреатит та виразкова хвороба також можуть бути присутніми при стрімкому розвитку захворювання.

     Висока концентрація ПТГ при РПЩЗ призводить до підвищення рівня кальцію плазми, що може бути причиною виникнення гіперкальціємічного кризу, основними проявами якого є нудота, блювання, анорексія, запор, гострий панкреатит, порушення ритму серця у вигляді укорочення       інтервалу Q.

     Таким чином, клінічна картина паратиреоїдного раку різноманітна, не містить жодного патогномонічного симптому, протікає під маскою різних захворювань. Часто через відсутність лабораторного синдрому гіперкальціємії пацієнти проходять діагностику та лікування у "суміжних" фахівців.

Діагностика

     Жодне з лабораторних досліджень не діагностує РПЩЗ, але деякі їх результати дають змогу запідозрити РПЩЗ при виявленні у пацієнта ПГПТ. Середні значення загального кальцію в сироватці крові у пацієнтів з РПЩЗ, згідно з даними досліджень за останні три десятиріччя, становлять 3,5 ммоль/л і більше > 3,5 ммоль/л у 60—65 % пацієнтів.

     У багатьох випадках функціональних РПЩЗ виявляли нормальний рівень кальцію в сироватці, незважаючи на підвищення ПТГ під час діагностики. Інтактні рівні ПТГ при РПЩЗ у середньому у 5-10 разів перевищують верхню межу нормального діапазону, але пороговий рівень злоякісності за ПТГ на сьогоднішній день так і не визначений. Рівень лужної фосфатази зазвичай підвищується, а рівень сироваткового фосфору часто є низьким, або нормальним.

     Тяжкий первинний гіперпаратиреоз, пов'язаний з доброякісною пухлиною, зустрічається рідко, але з клінічної точки зору його важко відрізнити від РПЩЗ.

     Передопераційна візуалізація є корисною для визначення локалізації пухлини, але при оцінці первинних пухлин прищитоподібних залоз не можна достовірно відрізнити доброякісні від злоякісних захворювань.

     Є дані про те, що деякі ультрасонографічні особливості пухлин прищитоподібних залоз (великий розмір новоутворення, неоднорідність, гіпоехогенність та нерівномірність кордонів) корелюють зі злоякісними новоутвореннями, але такі характеристики не завжди наявні при РПЩЗ. Взагалі, бувають випадки, коли візуалізувати пухлину прищитоподібної залози не є можливим у зв'язку з великими розмірами часток щитоподібної залози, внаслідок чого виникає порушення анатомії оточуючих структур.

     У такому разі ефективнішим методом передопераційної діагностики для локалізації пухлини ПЩЗ є сцинтиграфія з 99mTc-MIBI. Сканування з 99mTc-MIBI не дає змоги чітко провести диференційну діагностику між РПЩЗ та аденомою ПЩЗ, проте є одним з найефективніших методів виявлення метастазів РПЩЗ як у регіонарних лімфатичних колекторах, так і у віддалених органах.    

     Комп'ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) корисні для візуалізації віддалених метастазів у доопераційній діагностиці. Поєднання цих двох методів дозволяє збільшити відсоток точності результатів до 78% .

     Тонкоголкова пункційна біопсія при РПЩЗ не виконується через ризик місцевої імплантації ракових клітин внаслідок порушення цілісності пухлинної капсули. Однак, пункційна біопсія може бути використана для підтвердження рецидиву захворювання або при метастатичному ураженні.

     Таким чином, діагностика паратиреоїдного раку ідентична діагностиці первинного гіперпаратиреозу і є переважно лабораторною: виявляються гіперкальціємія та підвищений рівень ПТГ. Для РПЩЗ, особливо у занедбаних випадках, характерні вкрай високі рівні паратгормону і кальцію сироватки крові. Решта інших методів дослідження спрямовані на топічну діагностику.

Хірургічне лікування

     Єдиний спосіб радикального лікування РПЩЗ – хірургічний. Рекомендований обсяг хірургічного втручання — видалення «єдиним блоком» (en block) злоякісної пухлини ПЩЗ, прилеглої частки щитоподібної залози і перешийка, скелетизація трахеї, видалення клітковини на стороні ураження та лімфатичних вузлів VI групи, а також спаяних з пухлиною м'язів.

     Проста паратиреоїдектомія та субтотальна резекція, а також будь-які маніпуляції, що призводять до розриву пухлини, при підозрі на РПЩЗ не рекомендуються через ризик розвитку паратироматозу та рецидиву захворювання. Видалення на кшталт «en block» забезпечує помітні переваги у прогнозі захворювання оскільки частота рецидивів РПЩЗ після такої операції є нижчою.    

     Щоб правильно ідентифікувати пацієнтів з РПЩЗ і відповідно використовувати видалення на кшталт «en block», діагноз повинен ґрунтуватися на правильному клінічному уявленні та ранньому розпізнаванні   РПЩЗ за макроскопічною картиною під час хірургічної операції.          

     Адекватність хірургічного лікування РПЩЗ, як і гіперпаратиреозу доброякісного походження, оцінюється за інтраопераційним рівнем паратгормону. У середньому зменшення вихідного рівня ПТГ відбувається одразу після видалення пухлини ПЩЗ понад 90-94 %. Якщо рівень інтраопераційного ПТГ не знижується, його підвищена кількість може бути вторинною, тобто похідною залишкової пухлини в ділянці шиї або невиявлених метастатичних вогнищ. У такому разі у післяопераційному періоді слід проводити дообстеження для виявлення уражених метастазами органів.

Післяопераційний моніторинг

     Післяопераційне ведення пацієнтів з РПЩЗ повинно включати ретельний моніторинг рівня паратгормону та кальцію у сироватці крові. Пацієнти, у яких передопераційний сироватковий кальцій має високі значення, більш схильні до розвитку синдрому «голодних кісток». Останній виникає після видалення пухлини ПЩЗ внаслідок зниження рівня ПТГ. Це призводить до посиленої абсорбції плазмового кальцію остеобластами, що є причиною гіпокальціємії.

     З метою визначення наявності персистенції або рецидиву пухлини та метастазів виконуються ультрасонографічні дослідження щитоподібної залози, шиї, лімфатичних вузлів шиї. За потреби, застосовуються інші методи візуалізації (УЗД, МСКТ, МРТ, сцинтиграфія з 99mTc-MIBI), які дозволяють виключити наявність інвазії в трахею та віддалених метастазів.

     Для оцінки щільності кісткової тканини використовується денситометрія. Саме позитивна динаміка денситометричної картини дозволяє зменшити дозування перорального кальцію та кальцитріолу. Контроль рівня кальцію та ПТГ слід проводити кожні 2-3 місяці після операції з метою запобігання рецидиву захворювання.

Консервативне лікування

     Як правило, консервативна терапія застосовується для лікування гіперкальціємічного кризу, у неоперабельних випадках і за неможливості адекватного хірургічного лікування. Основна спрямованість консервативного лікування — корекція гіперкальціємії, яка є основною причиною смерті хворих на РПЩЗ. Препарати, які використовуються для зниження рівня кальцію в крові, — кальцитонін, бісфосфонати, пролонговані препарати соматостатину, проте найефективнішими серед них є кальційміметики (цинакальцет), механізм дії яких заснований на пригніченні секреції ПТГ.

Променева терапія

     Взагалі РПЩЗ не вважається радіочутливою пухлиною. Однак, певною мірою променева терапія може використовуватися в якості допоміжного методу лікування.

Хіміотерапія

Цитотоксична хіміотерапія — не є ефективним методом лікування РПЩЗ. Спроби використання комбінацій хіміотерапевтичних препаратів допоки бажаного успіху не принесли.

ВИСНОВКИ

1. Рак прищитоподібних залоз - рідкісне злоякісне захворювання, яке поєднує в собі риси карциноми (інвазія в навколишні тканини та/або наявність метастазів у регіонарні лімфатичні колектори та віддалені органи) і гормональноактивної пухлини, що спричиняє тяжкий перебіг первинного гіперпаратиреозу (деструктивні зміни кісткової тканини та ниркові ускладнення) внаслідок значного підвищення рівнів кальцію та паратгормону в крові.
2. Діагностика РПЩЗ складається з лабораторного підтвердження первинного гіперпаратиреозу (підвищення рівнів кальцію та паратгормону в сироватці крові) та передопераційної візуалізації (УЗД, МСКТ, МРТ, сцинтиграфія з 99mTc-MIBI) з метою визначення локалізації пухлини, наявних інвазії та метастазів.
3. Єдиний спосіб радикального лікування РПЩЗ – хірургічний. Успіх лікування залежить від виявлення захворювання на ранніх стадіях. Запропоновані методики хірургічного лікування РПЩЗ спрямовані на досягнення онкологічного радикалізму за методикою «en Іock» та з ретельним веденням післяопераційного моніторингу. За відсутності ефекту від хірургічного лікування застосовуються всі додаткові методи лікування.

ЛІТЕРАТУРА

1. 1. Lumachi F, Basso SMM, Basso U. Parathyroid Cancer: Etiology, Clinical Presentation and Treatment. Anticancer Research. 200б; 2б: 4803-4808. PMID:17214344.
2. 2. Sadler C, Gow KW, Beierle EA та ін. Parathyroid carcinoma in more than 1,000 patients: а population-level analysis. Surgery. 2014 Dес;15б(б):1622-1629; discus- sion 1629-1630. doi: 10.1016/j.surg.2014.08.069.
3. 3. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK. Head and Neck Cancer: А multidisciplinary Approach. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2009:960.
4. 4. Черенько С.М. Первинний гіперпаратиреоз: основи патогенезу, діагности- ки та хірургічного лікування. – Київ, 2014. – С.5-90.

5  Довідник лікаря-ендокринолога // За редакцією члена-кореспондента НАН та АМН України, професора М.Д. Тронька.  – Київ, 2010. – С.139-142. 

• патологія щитовидної залози